Le società farmaceutiche Janssen di Johnson & Johnson hanno oggi annunciato la presentazione di una richiesta di estensione all'Agenzia europea per i medicinali (EMA) per l'utilizzo sottocutaneo (SC) di DARZALEX^® (daratumumab) per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo. Questa formulazione sottocutanea di daratumumab è coformulata con la ialuronidasi ricombinante umana PH20 (rHuPH20) [tecnologia di somministrazione avanzata di farmaci ENHANZE^® di Halozyme]. Daratumumab è attualmente approvato solo nella formulazione endovenosa (IV).

“Questa nuova formulazione è un esempio del nostro costante impegno nei confronti di opzioni terapeutiche innovative per sostenere le persone che convivono con il mieloma multiplo.” ha spiegato il Dott. Patrick Laroche, Responsabile per la regione EMEA (Europa, Medio Oriente e Africa) del settore terapeutico ematologia, Janssen-Cilag. “È importante notare che la formulazione sottocutanea di daratumumab ha dimostrato un'efficacia paragonabile all'attuale formulazione endovenosa, una riduzione delle reazioni correlate all'infusione e tempi di trattamento notevolmente più brevi per i pazienti, da diverse ore a circa cinque minuti."

La richiesta di estensione è supportata da due studi, lo studio di fase 2 PLEIADES (MMY2040) e lo studio di fase 3 COLUMBA (MMY3012) recentemente presentati al 24^o Congresso della European Hematology Association (EHA), e al meeting annuale per il 2019 dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO) nell'ambito del quale i dati sono stati selezionati per i Best of ASCO 2019 Meetings, incontri che evidenziano scoperte scientifiche che cambiano le prassi mediche e la ricerca più avanzata in oncologia.^1,2

"L'ampia tradizione di Janssen nel mieloma multiplo è alla base del suo impegno nello sviluppo di approcci innovativi per ridurre al minimo il peso del trattamento per i pazienti con mieloma multiplo", ha affermato Craig Tendler, M.D., Vice Presidente, Sviluppo clinico e Aspetti medici globali, Oncologia, Janssen Research & Development, LLC, il quale ha aggiunto, "Guardiamo con aspettativa alla collaborazione con la EMA nell'esame dei dati a supporto della nostra richiesta.”

Janssen ha inoltre inviato una richiesta di licenza per farmaci biologici (Biologics License Application, BLA) alla Food and Drug Administration (FDA) statunitense, per l'approvazione della nuova formulazione sottocutanea di daratumumab.

In Europa, daratumumab ha le seguenti indicazioni:³

• in combinazione con bortezomib, melfalan e prednisone per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo di nuova diagnosi non eleggibili al trapianto di cellule staminali autologhe
• in monoterapia, per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo recidivante e refrattario, già precedentemente trattati con un inibitore del proteasoma e con un agente immunomodulatore, e con progressione dimostrata della malattia rispetto all'ultima terapia
• in combinazione con lenalidomide e desametasone, o bortezomib e desametasone, per il trattamento dei pazienti adulti con mieloma multiplo già sottoposti ad almeno una terapia precedente

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Informazioni sul trial COLUMBA (NCT03277105)⁴

Lo studio randomizzato, in aperto, multicentrico di fase 3 ha incluso 522 pazienti affetti da mieloma multiplo che erano stati sottoposti ad almeno tre linee di terapia precedenti fra cui un inibitore del proteasoma (PI) e un farmaco immunomodulatore (IMiD), o la cui malattia era refrattaria sia al PI che all'IMiD (età mediana: 67 anni). Nel braccio che ha ricevuto la formulazione di daratumumab per somministrazione sottocutanea (n=263), i pazienti hanno ricevuto una dose fissa di daratumumab da 1.800 mg co-formulata con rHuPH20 (ialuronidasi umana ricombinante PH20) 2.000 unità per millilitro (U/mL), per via sottocutanea una volta alla settimana per i cicli 1-2, ogni due settimane per i cicli 3-6, e ogni quattro settimane dal ciclo 7 in poi. Nel braccio daratumumab IV (n=259), i pazienti hanno ricevuto daratumumab per infusione IV 16 milligrammi per chilogrammo (mg/kg) una volta alla settimana per i cicli 1-2, ogni due settimane per i cicli 3-6, e ogni quattro settimane dal ciclo 7 in poi. Ogni ciclo era di 28 giorni. I pazienti in entrambi i gruppi di trattamento hanno continuato fino alla progressione della patologia o alla tossicità inaccettabile. Gli endpoint co-primari sono stati ORR (tasso di risposta obiettiva, analizzato dal test Farrington-Manning, con un valore di non-inferiorità pari al 60% ritenzione di ORR) e una pre-dose C3D1 di daratumumab C_trough (non-inferiorità = limite inferiore del 90% dell'intervallo di confidenza (IC) per il rapporto della media geometrica [GM] ?80%).

Informazioni sul trial PLEIADES Trial (MMY2040)²

Lo studio in aperto, non randomizzato, di fase 2, con assegnazione parallela PLEIADES ha incluso 240 adulti con mieloma multiplo di diagnosi recente o recidivante refrattario. I pazienti con mieloma multiplo di diagnosi recente sono stati trattati con 1.800 mg della formulazione sottocutanea in associazione con bortezomib, lenalidomide e desametasone (D-VRd) o bortezomib, melfalan, prednisone e desametasone (D-VMPd). I pazienti con patologia recidivante o refrattaria sono stati trattati con 1.800 mg della formulazione sottocutanea in associazione con lenalidomide e desametasone (D-Rd). L'endpoint primario per le coorti D-VMPd e D-Rd è il tasso di risposta complessivo. L'endpoint primario per la coorte D-VRd è un tasso di risposta parziale molto buono o migliore. Un'altra coorte di pazienti con mieloma multiplo recidivo e refrattario trattato con daratumumab più carfilzomib e desametasone è stato aggiunto allo studio successivamente.

Informazioni su daratumumab

Daratumumab è un biologico innovativo first-in-class⁵ mirato alla CD38, una proteina di superficie con espressione elevata in molteplici cellule di mieloma multiplo, indipendentemente dalla fase della malattia.⁶ Si ritiene che daratumumab provochi la morte delle cellule tumorali tramite diversi meccanismi d'azione immunomediati, inclusa la citotossicità complemento-dipendente (CDC), la citotossicità anticorpo-dipendente mediata da cellule (ADCC) e la fagocitosi cellulare anticorpo-dipendente (ADCP), oltre che tramite l'apoptosi, in cui una serie di passaggi molecolari nella cellula ne provoca la morte.³ Daratumumab ha provocato la riduzione di un sottoinsieme di cellule soppressorie di derivazione mieloide (CD38+ MDSC), come le cellule T regolatorie CD38+ (T-reg) e le cellule B CD38+ (B-reg).³ Fin dalla sua introduzione sul mercato, si stima che siano stati 90.000 i pazienti trattati con daratumumab in tutto il mondo.⁷ Daratumumab viene attualmente valutato nell'ambito di un programma di sviluppo clinico completo in una gamma di scenari terapeutici contro il mieloma multiplo, come il trattamento di prima linea e delle recidive^{8,9,10,11,12,13,14,15} Sono in fase di programmazione o di svolgimento studi aggiuntivi per valutarne il potenziale in altri tumori ematologici maligni e pre-maligni con espressione della CD38, come il mieloma indolente, o smouldering.^16,17 Per ulteriori informazioni consultare il sito www.clinicaltrials.gov.

Per ulteriori informazioni su daratumumab, si prega di consultare il Riassunto delle caratteristiche del prodotto all'indirizzo https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/darzalex.

Nell'agosto 2012, Janssen Biotech, Inc. e Genmab A/S hanno sottoscritto un accordo internazionale, che ha concesso a Janssen una licenza esclusiva per sviluppare, produrre e commercializzare daratumumab.¹⁸

Informazioni sul mieloma multiplo

Il mieloma multiplo (MM) è un tumore del sangue incurabile che ha origine nel midollo osseo ed è caratterizzato da un'eccessiva proliferazione delle plasmacellule.¹⁹ In Europa, nel 2018, sono stati diagnosticati oltre 48.200 casi di MM e sono deceduti più di 30.800 pazienti.²⁰ Quasi il 60% dei pazienti con MM non sopravvive più di 5 anni dopo la diagnosi.²¹

Anche se il trattamento può portare alla remissione della malattia, sfortunatamente per i pazienti vi sono alte possibilità di ricaduta perché attualmente non esiste una cura.²² Il mieloma multiplo refrattario si verifica quando la malattia del paziente avanza entro 60 giorni dall'ultimo trattamento.^23,24 Il cancro recidivo si verifica quando la malattia si manifesta nuovamente dopo un periodo di remissione iniziale, parziale o completa.²⁵ Mentre in alcuni casi il mieloma multiplo è totalmente asintomatico, la maggior parte dei pazienti viene diagnosticata a causa di sintomi quali problemi alle ossa, emocromo basso, ipercalcemia, insufficienza renale o infezioni.²⁶ I pazienti che recidivano dopo il trattamento con le terapie standard, come gli inibitori del proteasoma e gli agenti immunomodulanti, hanno prognosi infausta e poche opzioni di trattamento disponibili.²⁷

Informazioni sulle case farmaceutiche Janssen di Johnson & Johnson

Janssen è impegnata a creare un futuro in cui le malattie siano un ricordo del passato. Siamo le società farmaceutiche di Johnson & Johnson e lavoriamo instancabilmente per trasformare in realtà questo futuro per i pazienti di tutto il mondo, lottando contro le malattie con la scienza, migliorando l'accesso ai trattamenti con l'ingegnosità e curando la mancanza di speranza con tanta passione. Ci concentriamo sulle aree mediche in cui maggiormente possiamo fare la differenza: patologie cardiovascolari e del metabolismo, immunologia, malattie infettive e vaccini, neuroscienze, oncologia e ipertensione polmonare.

Per ulteriori informazioni visitare la pagina www.janssen.com/emea. Seguire l'azienda su www.twitter.com/janssenEMEA per essere sempre informati sulle notizie più recenti. Janssen R&D, LLC, Janssen Biotech, Inc. e Janssen Research & Development, LLC fanno parte delle società farmaceutiche Janssen Pharmaceutical Companies di Johnson & Johnson.

Avvertenze sulle dichiarazioni a carattere previsionale

Questo comunicato stampa contiene "dichiarazioni a carattere previsionale" in base alla definizione contenuta nel Private Securities Litigation Reform Act del 1995, relative ai benefici del daratumumab per il trattamento di pazienti affetti da mieloma multiplo. Si avvisano i lettori di non fare affidamento su queste dichiarazioni a carattere previsionale, che si basano sulle aspettative correnti di eventi futuri. Se le ipotesi di fondo dovessero rivelarsi imprecise, o si verificassero incertezze o rischi noti o sconosciuti, i risultati effettivi potrebbero differire sostanzialmente dalle aspettative e previsioni di Janssen R&D, LLC, Janssen-Cilag Francia, o da qualsiasi altra società farmaceutica Janssen e/o di Johnson & Johnson. Tali rischi e incertezze includono, ma non a titolo esaustivo: difficoltà e incertezze insite nella ricerca e nello sviluppo del prodotto, compresa l'incertezza del successo clinico e dell'ottenimento delle autorizzazioni normative; l'incertezza del successo commerciale; le difficoltà e i ritardi nella produzione; la concorrenza, inclusi progressi tecnologici, nuovi prodotti e brevetti ottenuti dai concorrenti; le difficoltà relative alla validità dei brevetti; i problemi nell'efficacia o nella sicurezza dei prodotti, con conseguente ritiro degli stessi o con azioni normative; i cambiamenti nei modelli di comportamento e di spesa degli acquirenti dei prodotti e dei servizi di assistenza sanitaria; le modifiche alle leggi e ai regolamenti in materia, comprese le riforme sanitarie mondiali e, infine, le tendenze verso il contenimento dei costi per l'assistenza sanitaria. Un ulteriore elenco con le descrizioni di tali rischi, incertezze e altri fattori è consultabile nella relazione annuale di Johnson & Johnson presentata sul modulo 10-K per l'anno fiscale conclusosi il 30 dicembre 2018, incluso quanto riportato nella sezione "Cautionary Note Regarding Forward-Looking Statements" (Nota cautelare sulle dichiarazioni a carattere previsionale) e nella sezione "Item 1A. Risk Factors" (Voce 1A. Fattori di rischio) e nell'ultima relazione trimestrale depositata sul modulo 10-Q, oltre che nei documenti successivamente depositati dall'azienda presso la Securities and Exchange Commission. Le copie di tali documenti sono disponibili online sui siti www.sec.gov, www.jnj.com oppure possono essere richieste a Johnson & Johnson. Nessuna delle società farmaceutiche Janssen di Johnson & Johnson né Johnson & Johnson si assume l'obbligo di aggiornare qualsiasi dichiarazione a carattere previsionale a seguito di nuove informazioni o eventi oppure sviluppi futuri.

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Riferimenti

¹ Mateos M-V et al. Efficacy and Safety of the Randomized, Open-Label, Non-inferiority, Phase 3 Study of Subcutaneous (SC) Versus Intravenous (IV) Daratumumab (DARA) Administration in Patients (pts) With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma (RRMM): COLUMBA. 2019 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting. Luglio 2019.

² ClinicalTrials.gov. A Study to Evaluate Subcutaneous Daratumumab in Combination With Standard Multiple Myeloma Treatment Regimens. NCT03412565. Disponibile all'indirizzo: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03412565 Ultimo accesso: luglio 2019.

³ European Medicines Agency. DARZALEX summary of product characteristics. Disponibile all'indirizzo: https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/darzalex-epar-product-information_en.pdf Ultimo accesso: luglio 2019.

⁴ ClinicalTrials.gov. A Study of Subcutaneous Versus (vs.) Intravenous Administration of Daratumumab in Participants With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. NCT03277105. Disponibile all'indirizzo: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03277105 Ultimo accesso: luglio 2019.

⁵ Sanchez L, Wang Y, Siegel DS, Wang ML. Daratumumab: a first-in-class CD38 monoclonal antibody for the treatment of multiple myeloma. J Hematol Oncol. 2016;9:51.

⁶ Fedele G, di Girolamo M, Recine U, et al. CD38 ligation in peripheral blood mononuclear cells of myeloma patients induces release of protumorigenic IL-6 and impaired secretion of IFNgamma cytokines and proliferation. Mediat Inflamm. 2013;2013:564687.

⁷ [Dati disponibili]

⁸ ClinicalTrials.gov. A study to evaluate daratumumab in transplant eligible participants with previously untreated multiple myeloma (Cassiopeia). NCT02541383. Disponibile all'indirizzo: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02541383 Ultimo accesso: luglio 2019.

⁹ ClinicalTrials.gov. A study comparing daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone with lenalidomide and dexamethasone in relapsed or refractory multiple myeloma. NCT02076009. Disponibile all'indirizzo: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02076009 Ultimo accesso: luglio 2019.

¹⁰ ClinicalTrials.gov. Addition of daratumumab to combination of bortezomib and dexamethasone in participants with relapsed or refractory multiple myeloma. NCT02136134. Disponibile all'indirizzo: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02136134 Ultimo accesso: luglio 2019.

¹¹ ClinicalTrials.gov. A study of combination of daratumumab and Velcade (bortezomib) melphalan-prednisone (DVMP) compared to Velcade melphalan-prednisone (VMP) in participants with previously untreated multiple myeloma. NCT02195479. Disponibile all'indirizzo: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02195479 Ultimo accesso: luglio 2019.

¹² ClinicalTrials.gov. Study comparing daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone with lenalidomide and dexamethasone in participants with previously untreated multiple myeloma. NCT02252172. Disponibile all'indirizzo: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02252172 Ultimo accesso: luglio 2019.

¹³ ClinicalTrials.gov. A study of Velcade (bortezomib) melphalan-prednisone (VMP) compared to daratumumab in combination with VMP (D-VMP), in participants with previously untreated multiple myeloma who are ineligible for high-dose therapy (Asia Pacific region). NCT03217812. Disponibile all'indirizzo: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03217812 Ultimo accesso: luglio 2019.

¹⁴ ClinicalTrials.gov. Comparison of pomalidomide and dexamethasone with or without daratumumab in subjects with relapsed or refractory multiple myeloma previously treated with lenalidomide and a proteasome inhibitor daratumumab/pomalidomide/dexamethasone vs pomalidomide/dexamethasone (EMN14). NCT03180736. Disponibile all'indirizzo: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03180736 Ultimo accesso: luglio 2019.

¹⁵ ClinicalTrials.gov. Study of carfilzomib, daratumumab and dexamethasone for patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma (CANDOR). NCT03158688. Disponibile all'indirizzo: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03158688 Ultimo accesso: luglio 2019.

¹⁶ ClinicalTrials.gov. A study to evaluate 3 dose schedules of daratumumab in participants with smoldering multiple myeloma. NCT02316106. Disponibile all'indirizzo: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02316106 Ultimo accesso: luglio 2019.

¹⁷ ClinicalTrials.gov. An efficacy and safety proof of concept study of daratumumab in relapsed/refractory mantle cell lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, and follicular lymphoma. NCT02413489. Disponibile all'indirizzo: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02413489 Ultimo accesso: luglio 2019.

¹⁸ Johnson & Johnson. Janssen Biotech announces global license and development agreement for investigational anti-cancer agent daratumumab. Press release August 30, 2012. Disponibile all'indirizzo: https://www.jnj.com/media-center/press-releases/janssen-biotech-announces-global-license-and-development-agreement-for-investigational-anti-cancer-agent-daratumumab Ultimo accesso: luglio 2019.

¹⁹ American Society of Clinical Oncology. Multiple myeloma: introduction. Disponibile all'indirizzo: https://www.cancer.net/cancer-types/multiple-myeloma/introduction Ultimo accesso: luglio 2019.

²⁰ GLOBOCAN 2018. Cancer Today Population Factsheets: Europe Region. Disponibile all'indirizzo: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/908-europe-fact-sheets.pdf Ultimo accesso: luglio 2019.

²¹ De Angelis R, Minicozzi P, Sant M, et al. Survival variations by country and age for lymphoid and myeloid malignancies in Europe 2000-2007: results of EUROCARE-5 population-based study. Eur J Cancer. 2015;51:2254-68.

²² Abdi J, Chen G, Chang H, et al. Drug resistance in multiple myeloma: latest findings and new concepts on molecular mechanisms. Oncotarget. 2013;4:2186–207.

²³ National Cancer Institute. NCI dictionary of cancer terms: refractory. Disponibile all'indirizzo: https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms?CdrID=350245 Ultimo accesso: luglio 2019.

²⁴ Richardson P, Mitsiades C, Schlossman R, et al. The treatment of relapsed and refractory multiple myeloma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2007:317-23.

²⁵ National Cancer Institute. NCI dictionary of cancer terms: relapsed. Disponibile all'indirizzo: https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms?CdrID=45866 Ultimo accesso: luglio 2019.

²⁶ American Cancer Society. Multiple myeloma: early detection, diagnosis and staging. Disponibile all'indirizzo: https://www.cancer.org/content/dam/CRC/PDF/Public/8740.00.pdf Ultimo accesso: luglio 2019.

²⁷ Kumar SK, Lee JH, Lahuerta JJ, et al. Risk of progression and survival in multiple myeloma relapsing after therapy with IMiDs and bortezomib: a multicenter international myeloma working group study. Leukemia. 2012;26:149-57.

CP-99135

Luglio 2019

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