È dedicata al patrono della città. Testimonianza insigne del Barocco emiliano, è collocata nel centro della città e ospita, sotto l'altare maggiore, le vestigia del Santo. La facciata risale alla metà del Settecento, opera di G.B. Cattani, e presenta undici statue di Santi protettori e Dottori della Chiesa. Al limite del sagrato sono collocati sei caratteristici leoni in marmo rosso di Verona, la cui destinazione originale era di sostenere sei colonne. L'interno, a tre navate e croce latina, ospita opere pittoriche di autori cinquecenteschi, tra i quali Giovanni Giarola, Michelangelo Anselmi, Denis Calvaert, Ludovico Carracci e Tommaso Laureti. Tra le opere seicentesche si ricordano le pale d'altare di Alessandro Tiarini e di Francesco Stringa. Notevoli anche i gruppi scultorei opera di Bartolomeo Spani e Prospero Sogari d. Il Clemente. La decorazione della cupola e delle colonne è frutto di un intervento ottocentesco. A San Prospero è attribuito il salvataggio della città dal sacco di Attila: gli Unni non si accorsero dell'abitato perché un intervento provvidenziale invocato da Prospero avvolse Reggio Emilia in una generosa coltre di nebbia.